【爆料】比臨床自查更要命的“生產(chǎn)工藝自查”來了？
日期：2016/7/1
據(jù)蒲公英報道，不愿透露姓名的蒲友提供了國家藥監(jiān)總局《關(guān)于進一步加強藥品生產(chǎn)工藝監(jiān)管的公告》。
希望這次是國家局為藥企給一個改正的機會，解決注冊工藝與實際工藝不一致的老大難問題。作為藥品生產(chǎn)企業(yè)，對于這種政策機會，絕對不能放過！
注：這只是草稿，正式稿請以國家局最終發(fā)布的為準！
關(guān)于進一步加強藥品生產(chǎn)工藝監(jiān)管的公告根據(jù)藥品監(jiān)督檢查信息，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)存在不按照食品藥品監(jiān)管部門核準的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)藥品的問題。為進一步規(guī)范藥品生產(chǎn)秩序，解決藥品生產(chǎn)企業(yè)不按照核準生產(chǎn)工藝生產(chǎn)藥品、變更生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報的問題，現(xiàn)就有關(guān)事項公告如下：
一、藥品生產(chǎn)企業(yè)（含境外制藥廠商，下同）作為藥品質(zhì)量第一責任人，必須嚴格按照食品藥品監(jiān)管部門核準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)。自本公告發(fā)布之日起，藥品生產(chǎn)企業(yè)應對每個批準上市藥品的生產(chǎn)工藝（中藥為制法，下同）開展自查，排除質(zhì)量安全隱患。
二、自查內(nèi)容為藥品的實際生產(chǎn)工藝與食品藥品監(jiān)管部門核準的生產(chǎn)工藝是否一致。食品藥品監(jiān)管部門核準的生產(chǎn)工藝包括批準藥品生產(chǎn)申請時核準的生產(chǎn)工藝及批準相關(guān)補充申請時核準的生產(chǎn)工藝。
三、藥品生產(chǎn)企業(yè)應根據(jù)自查結(jié)果，分別采取以下處理措施。
（一）實際生產(chǎn)工藝與核準生產(chǎn)工藝一致，能夠保證藥品質(zhì)量的，相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)可以繼續(xù)生產(chǎn)或進口，并將生產(chǎn)工藝報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門備案；進口藥品生產(chǎn)工藝報食品藥品監(jiān)管總局受理與舉報中心（以下簡稱“受理中心”）備案,受理中心應在受理后5日內(nèi)將申報資料送交食品藥品監(jiān)管總局審核查驗中心。
（二）實際生產(chǎn)工藝與核準生產(chǎn)工藝不一致的，應立即停止生產(chǎn)或進口。相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應按照《已上市中藥變更研究技術(shù)指導原則（一）》、《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導原則》等相關(guān)技術(shù)要求開展充分的研究驗證。
1.經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝變化對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應將生產(chǎn)工藝及相關(guān)資料報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門備案后方可繼續(xù)生產(chǎn)，進口藥品生產(chǎn)工藝報食品藥品監(jiān)管總局受理中心備案后方可繼續(xù)進口。受理中心應在受理后5日內(nèi)將申報資料送交食品藥品監(jiān)管總局審核查驗中心。
2.經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝變化對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應按照《藥品注冊管理辦法》附件4的要求提出“改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝”補充申請。省級食品藥品監(jiān)管部門或食品藥品監(jiān)管總局受理與舉報中心受理后無需實施現(xiàn)場核查及抽樣檢驗，并于5日內(nèi)將申報資料送交國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）。藥審中心應在收到資料后30日內(nèi)完成技術(shù)審評，必要時可以要求申請人補充資料，所需時間不計入技術(shù)審評時限。國家食品藥品監(jiān)督管理總局應在5日內(nèi)完成行政審批。補充申請獲批后，藥品生產(chǎn)企業(yè)方可繼續(xù)生產(chǎn)或進口。
四、藥品生產(chǎn)企業(yè)應于2016年12月31日前完成上述自查、研究驗證、提交備案或補充申請等相關(guān)工作；未按時完成的，應暫停生產(chǎn)或進口。國產(chǎn)藥品和進口藥品的生產(chǎn)工藝備案分別按照《藥品注冊管理辦法》附件4的補充申請事項第36項和第18項提交,申報資料要求見附件1。
五、2017年3月1日起，國家食品藥品監(jiān)督管理總局將組織專家對藥品生產(chǎn)企業(yè)開展飛行檢查。檢查中發(fā)現(xiàn)實際生產(chǎn)工藝與食品藥品監(jiān)管部門備案或核準的生產(chǎn)工藝不一致的，其所生產(chǎn)的藥品按假藥論處,將依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第七十三條的有關(guān)規(guī)定進行處罰，并向社會公開相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)法定代表人和相關(guān)責任人員。
六、依據(jù)《已上市中藥變更研究技術(shù)指導原則（一）》、《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導原則》，不影響安全性、有效性和質(zhì)量可控性的變更，主要包括中藥、化學藥品I類和Ⅱ類變更，生物制品Ⅲ類變更。影響安全性、有效性和質(zhì)量可控性的變更，主要包括中藥、化學藥品Ⅲ類變更，生物制品I類和Ⅱ類變更等。具體見附件2。
特此公告。
附件1：藥品生產(chǎn)工藝備案申報資料要求
附件2：藥品生產(chǎn)工藝變更情況表
食品藥品監(jiān)管總局
2016年6月 日
藥品生產(chǎn)工藝備案申報資料要求
一、申報資料內(nèi)容
（一）申請表
國產(chǎn)藥品、進口藥品及港澳臺醫(yī)藥產(chǎn)品分別提供相應的注冊-（補充）申請表。
（二）藥品批準證明文件及其附件的復印件
包括藥品注冊批件及其附件、藥品注冊證、已取得的《藥品補充申請批件》及其附件、《審批意見通知件》、備案情況公示相關(guān)文件、尚處于審批期間的相關(guān)補充申請的受理通知書/簽收單復印件。
進口藥品，應當提交其生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許藥品工藝變更的證明文件及其中文譯本。
（三）證明性文件
包括《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁復印件、營業(yè)執(zhí)照復印件、《藥品GMP證書》復印件。
（四）藥學研究資料
包括制劑的藥品處方、藥品生產(chǎn)工藝、工藝一致性說明。實際生產(chǎn)工藝與核準生產(chǎn)工藝不一致，經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝變化對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響的，還應提供完整的相關(guān)藥學研究、驗證與變更評估資料。
藥品處方應包括活性成分或中藥藥味、輔料的種類和數(shù)量，寫明按1000制劑單位的理論處方量、上市生產(chǎn)批量，以及實際過量（減量）投料的情況和理由。輔料包括著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、包衣劑（應明確規(guī)格型號）、空心膠囊、pH調(diào)節(jié)劑、制劑過程中去除的溶劑（如乙醇等，純化水除外）等。除了pH調(diào)節(jié)劑和中藥處方中必須通過調(diào)節(jié)用量達到片重規(guī)格的特定輔料以外，均應注明輔料的具體處方量或經(jīng)驗證的處方量范圍。
生產(chǎn)工藝應包括工藝流程圖和工藝過程描述。原注冊申報的工藝過于簡單或關(guān)鍵信息不夠明確的，應當在備案申報資料中將關(guān)鍵信息補充完整。
工藝流程圖應明確物料及投料批量、各工藝步驟的具體操作過程、關(guān)鍵工藝參數(shù)及生產(chǎn)過程監(jiān)測、中間體質(zhì)控、主要設備名稱及型號、潔凈背景等主要信息。
工藝過程描述應包括從物料準備到完成成品包裝的完整生產(chǎn)過程，詳略程度應能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品；應明確每個單元操作，按單元操作過程描述工藝，明確投料量或投料比、操作流程、各主要工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍、主要設備和材料類型、中間過程的取樣和主要質(zhì)量控制要求（包括中間體檢驗的檢測項目及限度），并注明經(jīng)驗證的生產(chǎn)規(guī)模和收率范圍。生產(chǎn)工藝中如用到特殊儀器設備、操作方法、檢驗檢查方法及其他過程控制要求的，應明確闡述、說明。
原料藥的生產(chǎn)工藝描述應明確起始物料來源、規(guī)格和標準、批量、各步驟物料（包括起始物料、溶劑、催化劑、氣體等）用量/配比/濃度、加料順序、加料速度、溫度、壓力、真空度、時間、攪拌速度、分離純化柱的材質(zhì)型號、精制方法和次數(shù)、中間體質(zhì)控要求、主要設備類型等。原核準工藝為采用市售原料藥粗品或游離酸/堿（除無機化合物或已上市原料藥外）一步成鹽而精制的原料藥，應提供粗品或游離酸/堿的供應商、詳細生產(chǎn)工藝和過程控制資料。
中藥提取應明確藥材（飲片、提取物）的來源、標準、預處理方法條件和工藝參數(shù)、提取方法及條件、溶媒的種類、用量、提取次數(shù)、提取溫度、時間、提取液過濾的方法及條件、濃縮的方法及條件、濃縮過程允許的最長受熱時間、濃縮液的相對密度、濃縮液或浸膏的得率范圍、濃縮液的貯存條件和期限、純化的方法及條件如溶劑濃度、相對密度、測定溫度、攪拌方法和條件、分離純化柱的材質(zhì)型號、精制方法和次數(shù)等、提取物干燥的方法、溫度上限、最長受熱時間、真空度、收率范圍等。
制劑的生產(chǎn)工藝描述應明確原輔料處理方式、粒度控制、投料量（投料比）、投料順序、制粒方法、過篩目數(shù)/篩網(wǎng)孔徑、攪拌速度/頻率、混合時間、溶劑及粘合劑的配制濃度及用量、干燥方式、干燥溫度、干燥時間或其他終點控制參數(shù)、攪拌或混合方式、轉(zhuǎn)速/頻率、混合時間、溫度、pH值、溶解時間、氣體保護（如需充氮氣，充氮氣時間）、濾材種類、型號級別、規(guī)格、過濾方式、藥液的溫度與流速、凍干曲線的參數(shù)設置、滅菌方法、滅菌柜類型、裝載方式、滅菌時間、設定溫度、壓力、Fo值等。
二、申報資料的提交
申請人應當提供上述申報資料1套，并按資料項目編號順序整理。每項申報資料應設置封面和編號后單獨裝訂，封面加蓋申報單位公章。
藥品處方、生產(chǎn)工藝應建立word格式電子文件，并壓縮成一個zip文件，命名為“批準文號后9位代碼附件”。該電子文件應一并提交，并導入申請表附件。
一、不影響安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更1.I類變更：此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。2.II類變更：此類變更對其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈铡⒗糜杏绊懀兓淮螅üに囘^程中一些工藝參數(shù)及工藝方法的改變，如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應進行對比研究，如藥用物質(zhì)變化不大，屬于Ⅱ類變更。（2）提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準；（3）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標準；（1）增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴格控制限度；（3）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更；（4）變更生產(chǎn)設備；包括無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設計及操作原理的設備替代另一種設備；非無菌制劑生產(chǎn)中采用設計及操作原理不同的設備替代另一種設備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設備類型，由高速剪切機變更為低速剪切機，或相反變更。如涉及無菌產(chǎn)品時，變更生產(chǎn)設備不應降低產(chǎn)品的無菌保證水平。（5）變更制劑生產(chǎn)過程，包括口服固體制劑物料混合過程的混合時間及混合速度等變更，包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻速度等生產(chǎn)過程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變更。對于無菌制劑，這種變更包括：①對采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；②變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）等。此類變更不應引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變，不引起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標的改變。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程變更應不降低產(chǎn)品的無菌保證水平。（6）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更，包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑?但制劑處方?jīng)]有改變。對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系,因此,外形變化在某些時候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙模枳⒁鈱ψ兏昂笏幬镝尫判袨檫M行較為充分的比較研究。（四）其他經(jīng)研究驗證和評估確認不影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。二、影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響，如工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數(shù)改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數(shù)的改變等。（1）主要包括變更反應條件，變更某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更等。（1）制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏＃蛳喾醋兏蝗缟a(chǎn)過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?/span>（2）制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。（3）無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不同容量的凍干設備替代原凍干設備，或增加不同容量的凍干設備，新的凍干設備與原凍干設備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時間有改變。（1）主要生產(chǎn)設備（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐血液制品生產(chǎn)用離心機、壓濾機）（四）其他經(jīng)研究驗證和評估認為影響或可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。信息來源：醫(yī)藥手機報 |
