CFDA發文，輔助用藥或大淘汰！

日期：2016/10/24

導語

10月19日CFDA總局發布了《藥品生產質量管理規范生化藥品附錄》（征求意見稿）（下稱“生化藥品GMP附錄”）。這是繼9月份通報三起生化藥的飛行檢查后、這也是自2008年發布《關于發布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》時隔8年后，CFDA總局終于對于生化藥的質量管理提出了新的要求。

生化藥大多為“輔助用藥”或“重點監控藥品”

8年前的《關于發布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》中，將“多組分生化藥”定義為原材料來源于人、動物的組織或者體液，或者通過發酵而來的非單一成分的藥品。

而《生化藥品GMP附錄》則將生化藥品是指從動物的器官、組織、體液、分泌物中經前處理、提取、分離、純化等制得的安全、有效、質量可控的藥品；來源于人的組織、尿液的產品也按照附錄執行。再一次強調了藥品的屬性——“安全、有效、質量可控”。

據此通知，生化藥品主要包括：蛋白質、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等（不包括生物制品附錄所列產品）。

結合到市場現狀，可以看到，醫院銷售額較大的生化藥品有胸腺五肽、小牛血去蛋白提取物、胸腺肽、腦苷肌肽和復合輔酶等，主要是以神經保護劑和免疫增強劑被臨床應用。此類產品成分結構不明確，療效不明確常被定義為“輔助用藥”，又因臨床使用量大而被列入“重點監控藥品目錄”。目前的醫保目錄調整政策對輔助用藥態度偏負面，醫保支付政策趨向于從嚴管控此類藥品的使用。

整體而言，此類品種的銷售增長面臨壓力，現CFDA發布生化藥品GMP附錄從嚴監管，將會增加企業成本，加快生化藥企業的淘汰。

成本增加加快生化藥企業淘汰

2015年CFDA曾對胸腺肽類產品企業進行跟蹤檢查。原因為：胸腺的來源不明確，胸腺的供應商管理不足，生產系統病毒滅活工藝驗證未針對關鍵工藝參數，質量控制系統內控標準缺失等。

生化藥品GMP附錄特別在供應鏈管理、廠房與設備、病毒去除/滅活及驗證等章節細化執行條例硬性要求企業提高質量管理。“供應鏈管理”的第二十七條“供應商管理”中，明確要求質量管理部門應根據品種特點建立供應商質量管理檔案，并且還要按第二十八條“供應商審計”定期對原材料供應商進行現場審計。

“廠房與設備”的第十五條“生產區設置要求”對于“前處理”有明確要求，“原材料前處理應有專用區域，原料（原液）制備與制劑生產區域應嚴格分開。原料（原液）制備和制劑生產的空調凈化系統應分別獨立設置”。生化藥品GMP附錄暫沒有像“中成藥”的GMP要求那樣，對于含“中藥提取”的中成藥GMP證書會以括弧號內注明那樣要求“生化藥品前處理”的環節。

“病毒去除/滅活及驗證”環節早在《關于發布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》中有所要求。生化藥品GMP附錄新規明確了病毒去除/滅活方法的驗證中的病毒挑戰試驗不得使用生產廠房設施和設備，這意味著企業需要采用與實際生產工藝最接近（適當縮小）的模擬工藝條件去進行工藝驗證。

經過驗證有效的工藝步驟其工藝參數（溫度、時間、膜型號和規格、滅活劑種類和濃度等）和產品驗證時的其它條件（溶液的pH、離子濃度、蛋白濃度、保護劑種類和濃度等）在實際生產過程中不得再改變，必需維持在驗證時確定的許可范圍內。如果超出原限定的范圍，需要重新進行驗證。此政策一旦獲批，對于沒有建立“病毒去除/滅活及驗證”關鍵工藝參數的生化藥企業恐怕要停產一段時間做調整。

質量管理必須按照《中華人民共和國藥典》和國家藥品監督管理部門批準的質量標準對生化藥品原材料、輔料、中間品、原料（原液）及成品進行檢驗。無法定標準的，企業應依據品種質量風險建立適宜的內控質量標準。此規則對于企業產品已在藥典目錄內的如胸腺五肽和肝素鈉，或生化藥品企業內部已建立嚴格的內控質量標準體系利好。

生化藥品GMP附錄提倡生化藥品的質量控制采用生物分析技術，筆者認為成本最高在于對原材料的動物種屬進行鑒別（如PCR法等），對于企業而言配套的儀器和質量分析人員要求相對較高。

結論

生化藥品GMP附錄的出臺，將規范生化藥企業的生產，有利于民眾健康。但是對于大多數生化藥品生產廠家而言，此規則的出臺將加快行業的優勝劣汰，唯有從硬件和管理軟件都及格的企業才能獲得未來市場的入場券。

信息來源：掌上醫訊