這事愁死醫藥人，昨天，CFDA給活路了！

日期：2017/2/12

來源：賽柏藍智庫 作者:小智

自2016年9月CFDA發布《仿制藥質量和療效一致性評價臨床有效性試驗一般考慮（征求意見稿）》后，終于在2017年2月7日出爐正式稿，主要適用于“找不到或無法確定參比制劑的，需開展臨床有效性試驗的仿制藥”。

下面，就正式稿和征求意見稿的變化進行對比。

▍適用范圍

解讀：整節文字的表述上略有調整，但是核心適用范圍無變化。適用范圍是“找不到或無法確定參比制劑的，需開展臨床有效性試驗的仿制藥”。

為貫徹《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號）、《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監督管理總局發布了《關于落實〈國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見〉有關事項的公告》（2016年第106號）。上述文件提出，仿制藥一致性評價應合理選用評價方法。原則上應采用體內生物等效性試驗的方法進行一致性評價。找不到或無法確定參比制劑的，由藥品生產企業開展臨床有效性試驗。

國家食品藥品監督管理總局已發布《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》等指導原則。本文件是上述指導原則的補充文件，主要適用于“找不到或無法確定參比制劑的，需開展臨床有效性試驗的仿制藥”。

▍一般原則

解讀：核心內容無變化，均以“進行臨床有效性試驗的仿制藥首先要考慮和評估仿制藥的現實臨床價值”為一般原則。但整節文字的表述上略有調整，強調了“基于其背景信息和循證醫學證據”作用，而在討論稿中提到的《藥物臨床試驗的一般考慮》在正式稿中沒有再進行強調突出，這是作為仿制藥一致性評價的必要的前提條件，無需贅言。

進行臨床有效性試驗的仿制藥首先要考慮和評估仿制藥的現實臨床價值，基于其背景信息和循證醫學證據等對臨床有效性進行初步判斷。仿制藥質量和療效一致性評價臨床有效性試驗應當遵從藥物臨床試驗的一般規律，同時要根據仿制藥背景信息（如：國內外臨床研究和應用信息）和循證醫學證據的情況來決定臨床試驗的目的，依此制訂后續的臨床試驗方案并實施。

除本文件外，尚應綜合參考《藥物臨床試驗的生物統計學指導原則》等相關指導原則和文件。

▍具體要求

1.臨床有效性的初步判斷

解讀：無變化。

進行臨床有效性試驗的仿制藥應評估其在現有治療中的臨床價值，基于其背景信息和循證醫學證據等對臨床有效性進行初步判斷。應考慮：（1）該藥物的臨床療效情況；（2）與其他治療藥物的療效比較情況；（3）是否存在影響現有治療藥物療效的其他因素，如耐受性、依從性或患者傾向性。

考慮以上問題時，要注意數據是否來自良好對照方法的臨床試驗，以使結論具有科學性。

2.對照藥

解讀：內容無變化，正式稿語言更為精簡。

對照藥一般可分為安慰劑對照和陽性對照藥。為明確療效，鼓勵選擇安慰劑對照進行優效性臨床試驗。但如為細胞毒類藥品等特殊情況不適合應用安慰劑對照，也可選擇陽性對照藥進行非劣效性臨床試驗。陽性對照藥應為適應癥相同，臨床療效確切的藥物。最好是與試驗藥作用機制相同的藥物。陽性對照藥要謹慎選擇，一個合適的陽性對照應當是：（1）公認的、有足夠臨床數據支持的；（2）療效預期可重現的。

3.比較類型

解讀：正式稿較征求意見稿相比部分內容有所刪減。

征求意見稿中“鼓勵盡可能選擇優效性試驗設計，以安慰劑對照進行臨床有效性試驗，以明確療效。如為細胞毒類藥品等特殊情況，無法應用安慰劑對照可選擇陽性對照藥進行非劣效性臨床有效性試驗。”相關內容在正式稿中被刪除，是否意味著要求的放松？有待后續實踐驗證。

仿制藥一致性評價臨床有效性試驗的比較類型主要包括優效性試驗和非劣效性試驗。

優效性試驗的目的是顯示試驗藥的治療效果優于對照藥，包括：試驗藥是否優于安慰劑；試驗藥是否優于陽性對照藥。非劣效性試驗的目的是確證試驗藥的療效至少不差于陽性對照藥。

4.終點指標

解讀：內容無變化，正式稿語言更為精簡。

根據仿制藥特點，結合具體藥物的情況選擇合適的終點指標。仿制藥一致性評價臨床有效性試驗的目的是評價有效性，可使用普遍接受的臨床終點指標；也可使用有價值的替代終點或生物標記物，把握科學、準確、靈敏、有效率的原則，實現試驗目的。

可參考《藥物臨床試驗的生物統計學指導原則》關于藥物臨床試驗終點指標的描述，選擇合適的終點指標。

5.樣本量估算

解讀：核心內容無變化，但正式稿中將影響樣本量估算的因素列舉的更為全面。

一般情況下，仿制藥質量和療效一致性評價臨床有效性試驗中樣本量估算是基于有效性考慮。樣本量估算受研究疾病、研究設計類型和研究終點等因素的影響。樣本量大小的估計應根據試驗組與對照組預估的治療效應值及相應變異程度、統計分析方法、假陽性錯誤率、研究把握度、可能的失訪率等參數來確定。

樣本量估算具體可參考《藥物臨床試驗的生物統計學指導原則》。

信息來源：賽柏藍