【監管】飛檢+跟蹤檢查+產品檢驗：24企業遭立案調查，2企業GMP被收

日期：2017/2/24

　　2月23日，CFDA官網接連發布了《總局關于23批次中藥飲片不合格的通告》《對天津兒童藥業有限公司跟蹤檢查通報》《對湖北康源藥業有限公司飛行檢查通報》。

　　其中，經廣東省藥品檢驗所檢驗，標示為海南壽南山參業有限公司等22家企業生產的23批次中藥飲片不合格，相關省（區、市）食品藥品監督管理局已采取查封扣押等控制措施，要求企業暫停銷售使用、召回產品，并進行整改。CFDA指定生產企業所在地省（區、市）食品藥品監督管理局對這些企業的違法行為進行立案調查；

　　天津兒童藥業有限公司違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關規定，CFDA要求天津市市場和質量監督管理委員會收回該企業相關《藥品GMP證書》，監督召回相關產品，并對違法違規行為開展立案調查；

　　湖北康源藥業有限公司違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關規定，相關《藥品GMP證書》已被收回，CFDA要求湖北省食品藥品監管局進一步監督企業召回相關產品，對企業涉嫌違法違規生產的行為立案調查。

　　以下為詳情：

23批次不合格中藥飲片名單

備注：標有底色的藥品為標示生產企業否認為該企業生產。

　　對上述不合格中藥飲片，相關省（區、市）食品藥品監督管理局已采取查封扣押等控制措施，要求企業暫停銷售使用、召回產品，并進行整改。

　　國家食品藥品監督管理總局指定生產企業所在地省（區、市）食品藥品監督管理局對上述企業依據《中華人民共和國藥品管理法》第七十三、七十四、七十五條等規定對生產銷售不合格產品的違法行為進行立案調查，在一個月內作出處罰決定，將處罰結果報告總局并向社會公開。所有處罰均應處罰到相關責任人。

　　在立案調查工作中，企業對產品真實性有異議的，可以向所在地省（區、市）食品藥品監督管理局提出，由當地省（區、市）食品藥品監督管理局對企業生產銷售情況進行調查核實，并將情況通報被抽樣單位所在地省（區、市）食品藥品監督管理局。被抽樣單位所在地省（區、市）食品藥品監督管理局接到對不合格產品真實性異議的通報后，要立即立案調查，追溯產品來源。如確屬標示生產企業生產的，由相關省（區、市）食品藥品監督管理局對生產企業從重處罰。

　　一、頭孢克洛顆粒存在質量風險隱患。

　　1. 2015年9月廣東省梅州市梅江區食品藥品監督管理局市場抽檢發現該企業頭孢克洛顆粒20140602批含量不合格，企業在調查不充分的情況下即推斷不合格原因為流通環節儲存不當。2015年11月廣東省汕尾市食品藥品檢驗所檢驗又發現20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企業聲稱相關記錄及資料已被天津市濱海新區市場和質量監督管理局調走，現場未能提供。

　　2. 頭孢克洛顆粒（0.25g，批號：20150501）持續穩定性考察9個月時間點含量檢測結果為89.57%，低于質量標準（90.0%-110.0%），企業未開展調查。企業表示該批產品12個月、18個月含量檢測結果符合規定，分別為91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中顯示企業認為該批產品存在安全隱患，決定實施召回。

　　二、物料來源和質量控制存在風險。

　　1. 企業頭孢克洛質量標準及檢驗操作規程中對有關物質項的規定求為“任何單個雜質峰的峰面積之和不得過1.8%”，不符合《中國藥典》（2015年版）頭孢克洛有關物質項規定的“單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5%，各雜質峰面積和不得大于對照溶液主峰面積的2.0%”。

　　2. 關鍵原料藥進廠檢驗把關不嚴，供應商審計工作存在較大偏差。

　　（1）YL-44-1607006批頭孢克洛一次進貨10桶,未按企業《原輔料取樣標準操作規程》規定取樣，應取4桶，實際僅取1桶。

　　（2）關鍵原料藥頭孢克洛僅對經銷商進行現場審計，未按GMP要求對生產商Lupin Limited進行審計。在頭孢克洛顆粒部分批次產品市場抽檢發現不合格，且本次檢查明確提出存在此缺陷的情況下，整改措施仍未計劃對頭孢克洛供應商進行現場審計。

　　三、部分生產設備使用后清潔不徹底，現場發現有藥粉殘留，存在污染和交叉污染風險。如器具間存放間的物料轉運軟管、壓力罐等。

　　四、2016年7月，頭孢克洛顆粒（0.125g規格）的投料損耗增投值從1%變為3%，投料量由101%調整至103%，未執行變更控制程序。企業解釋因YL-44-1607006批頭孢克洛原料粒度變化導致過篩損耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考慮加強對頭孢克洛原料的質量控制。

　　天津兒童藥業有限公司上述行為已違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關規定，國家食品藥品監督管理總局要求天津市市場和質量監督管理委員會收回該企業相關《藥品GMP證書》，監督企業召回相關產品，對該企業違法違規行為開展立案調查。

　　一、在未通過GMP認證的車間組織生產膠劑和糖漿劑相關品種，膠劑品種已上市銷售，且更改、套用生產批號。

　　1、企業于2016年7月開始，對西區老車間內進行改建，并將內包及外包設備遷至西區新建車間，企業自述2016年9月10日起西區車間全面停產，目前新建車間及改造后的老車間均未通過GMP認證。

　　現場檢查時發現企業新改建的膠劑前處理、提取車間、煮膠、凍膠等工序正在進行生產，涉及的產品批號有1612311、1701011、1701021、1701031、1701041、1701051、1701061、1701071、1701081、1701091、1701101。在新建車間二樓一雜物間內發現的一份“進廠原輔料總賬”的記錄紙上顯示，公司在2016年10月后仍在進行膠劑生產。

　　2、現場對部分生產人員進行詢問，均承認除工藝驗證批次產品外，公司在新建車間還生產了濃維磷糖漿24批、阿膠32批、鹿角膠21批、龜甲膠 13批，上述批次產品均未能提供批生產記錄和批檢驗記錄。公司高效液相檢驗人員承認除對工藝驗證的3批阿膠、3批鹿角膠和3批龜甲膠進行過檢驗外，對其他66批次膠劑產品未進行檢驗（濃維磷糖漿不需進行高效液相檢驗），膠劑成品取樣記錄中也沒有相關批次產品的取樣記錄。公司化驗員自述對濃維磷糖漿進行了檢驗，但是沒有做記錄。

　　3、公司將上述66個批次未經檢驗的膠劑產品套用以前所生產產品的批號銷售出廠，具體套用批號為阿膠：1501031、1604261、1605151；鹿角膠：1605071、1605091、1605291、1606211；龜甲膠：1602161、1603061、1605011。經對部分生產人員進行詢問，均承認此66批次膠劑產品套用生產批號的行為，所選擇的批號為車間自主決定，采用以前所生產的產品批號，為逃避檢查，批生產記錄、包材領用記錄及成品入庫記錄均沒有填寫。

　　在新車間生產的24批次濃維磷糖漿暫未銷售；套用批號的66批次膠劑產品已部分銷售出廠，部分存放于公司凍膠間、凝膠間、晾膠間及暫存間。因公司未填寫批生產記錄及入庫臺賬，無法準確核對套用批次產品重量及銷售去向，經對公司銷售人員詢問，公司確認約有45000公斤左右的套用批號膠劑產品銷售出廠。

　　4、在二樓膠劑車間包材間發現有少量回收的阿膠、龜甲膠、鹿角膠等產品，其中一盒批號為1409061的回收鹿角膠包裝上還附有售價798元的零售標簽，經對膠劑車間包裝人員詢問，確認將1批阿膠、2批龜甲膠、4批鹿角膠共計7批退貨產品進行回收，在新車間重新進行包裝，并更改藥品批號。

　　二、為應對監督檢查，企業設立三套賬目。

　　1、現場檢查調取企業中藥材分類臺賬過程中，在其檔案室發現了兩本《中藥材分類臺賬西區》（2016年1月至6月），分別用鉛筆標注飛行檢查與GMP，經詢問庫管人員，其承認企業為規避檢查設立了三套賬目，為與其三套批生產記錄相對應，倉儲部門建立了相應的三套賬目。隨后，從其辦公地提供了第三本《中藥材分類臺賬西區》（2016年1月至6月），無任何標注。

　　2、在存放上述分類賬的檔案柜中發現了兩本《批生產指令西區》，指令時間分別為2016年1月至6月、2016年3月至6月。

　　（1）兩本指令中存在同批號的產品投料量不一致的情況。如：龜甲膠（批號:1603061）,龜甲投料一本記錄為1500kg，另一本為1000kg；阿膠（批號：1604251），驢皮投料一本為3000kg，另一本為2000kg。

　　（2）兩本指令中的其中一本指令批數多于另外一本，如：《批生產指令西區》（2016年3月至6月）中的阿膠（批號：1603251）、鹿角膠（批號:1603291、1604231）、龜甲膠（批號：1603311、1604031、1604171），在另一本《批生產指令西區》（2016年1月至6月）中均無相關記錄。生產和倉庫相關人員均承認為與不同的記錄內容相對應，生產部下達了不同的批生產指令。

　　企業負責人最終承認該企業存在三套帳的情況，其中一套為真實賬，一套為抽檢不合格預減輕處罰而設立（低收率），一套為市場反饋價格偏低而設立（高收率）。企業未能提供相應的三套批生產記錄與批檢驗記錄。經與生產倉庫人員核實，均確認企業建立了三套記錄用于規避檢查。

　　三、關于違法添加問題。

　　1、現場檢查時在企業生產部辦公室發現一本空白紙上手寫的近幾年“三膠”產品的生產批次、產量、及進、出中間站的日期統計數，并在生產部辦公室內一臺電腦上的U盤調取到該企業內部用于統計投料量與生產量的2016年三膠生產記錄，該記錄詳細記錄了2015年12月18日至2016年12月2日期間生產三膠（阿膠、鹿角膠、龜甲膠）的投料添加情況，其中出現多個物料代號，如:驢皮A、B、C、D、P；鹿角A、B、C；回火膠、糖膠、老膠等。該記錄反映出企業在生產鹿角膠與龜甲膠時添加了大量的（50-80%）的驢皮D膠。如龜甲膠（批號：1601061）原料為驢皮D+驢皮P，投料量3509.4kg，添加龜甲210kg、回火灰分不合格膠（批號：1512081）580.6kg；鹿角膠（批號：1605061）原料為驢皮D（白邊），投料量2987.6kg，添加鹿角C（批號：1603291）225kg。

　　針對記錄中的物料代號與添加問題，檢查組對其生產負責人進行了詢問，其承認在鹿角膠與龜甲膠的生產過程中 進行了不同程度的添加，以達到提高收率降低成本、產品符合法定標準而又能規避檢查的目的。其中驢皮A為質量好的驢皮；驢皮B為質量一般的驢皮；驢皮C為質量較差的驢皮；驢皮D，2015年前為雜皮（以牛皮為主的多種動物皮），2015年采用驢皮，2016年為駱駝皮；驢皮P為用于調配的多種動物皮，有駱駝皮、驢皮和鹿皮；潮皮為吸水后較潮濕的皮；鹿A為鹿角；鹿B為鹿角與頭部連接處的骨化物；鹿C為鹿皮；回火膠為成型不好或其他原因不合格的膠；配比膠為駱駝皮或鹿皮熬制后的膠；膠末為放置后沉淀于下層的膠；雜碎皮為牛皮、驢皮等小塊的皮料；大塊阿膠為塊型較大的阿膠，用于添加使用；炒白邊為鹿角膠上層白色的泡沫。

　　2、該企業稱其違法添加行為是由于龜甲膠、鹿角膠不易凝結成型。2014年之前，在龜甲膠、鹿角膠中添加黃明膠（牛皮膠）作為助凝劑；2014年之后，因阿膠中增加牛皮源監督檢測項目，為避免添加黃明膠對阿膠的影響，則改為添加阿膠，添加量在30-50%左右不等，其后在龜甲膠、鹿角膠監督檢驗標準實施之后，添加量調整至5%；2016年3月之后改為添加駱駝皮膠（驢皮D），添加量約為50-80%，其中添加量在50%左右的定義為高配，市場售價較高，其余均為低配，同時還存在以鹿皮（鹿C）替代鹿角投料情況。

　　企業為了不留證據，在采購付款、驗收入庫、生產檢驗等環節均未留存相關的記錄，經詢問相關人員，證實主要添加物驢皮D為駱駝皮。驗收經相關人員稱重確認數量后入庫，不填寫請驗單，不記錄物料臺帳，供應部經理填寫付款申請書，由財務經理按照驢皮款的付款事由進行付款。提取車間相關人員領用不填寫領用記錄，一次性全部領取庫中的駱駝皮投料生產，亦不填寫相應的生產記錄。

　　四、涉嫌編造、篡改批生產記錄。

　　2017年1月10日上午9時,檢查組進入湖北康源藥業進行飛行檢查,在該公司一樓會議室,發現公司相關人員正在按照制定好的修改內容對2016年3月的濃維磷糖漿（批號1603206）與2015年11月的龜甲膠（批號1512051）等批生產紀錄進行修改，在龜甲膠（批號1512051）批生產記錄封面有“報告單上請驗日期應是1月24日”標注字樣；現場另發現在多頁空白紙上手寫的自2014年以來所要修改的批生產記錄的人員分工、品種、批號、修改的內容等。

　　五、其它問題。

　　1、用于膠劑含量測定的賽默飛U3000高效液相色譜儀計算機修改過系統時間，涉及批次為2016年9月16日檢測的鹿角膠1606151及阿膠1604251，2016年10月13日檢測的龜甲膠1605011及阿膠1604271，主要原因系在自檢過程中發現鹿角膠1606151及阿膠1604251兩批產品已經發貨，但含量測定圖譜不全，后通過修改系統時間方式進行補充。

　　2、中藥材鹿角、龜甲未按規定留樣，批號1501191、1501201、1501211產品未留樣；阿膠（批號1403081）穩定性考察留樣數減去考察用量后剩余數跟實際數量不符；2014年“三膠”產品穩定性考察均未做24個月考察；持續穩定性考察用恒溫恒濕間空調故障，檢查時未運行。

　　湖北康源藥業有限公司上述行為已違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關規定，湖北省食品藥品監管局已收回該企業相關《藥品GMP證書》，國家食品藥品監督管理總局要求湖北省局進一步監督企業召回相關產品，對企業涉嫌違法違規生產的行為立案調查。

信息來源：醫藥經濟報